罗通定 返回列表页

罗通定性质、用途与生产工艺镇痛药罗通定，又名颅痛定，左旋四氢帕马丁，化学名称为2,3,9,10-四甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-二苯并[a,g]喹嗪，为延胡索乙素(dl－THP)的左旋物,是脑内多巴胺受体的阻滞剂，优先阻滞脑内多巴胺受体丰富的脑区如皮质、纹状体等，并通过加强内在抗痛系统功能和抑制痛信息传入中枢而达到镇痛作用。其镇痛作用弱于哌替啶，强于一般镇痛药，且在治疗剂量下无呼吸抑制作用，不引起胃肠道平滑肌痉挛，对急、慢性持续性疼痛及内脏钝痛均有一定效果。1985年在中国上市，适用于因疼痛而失眠的病人，亦可用于胃溃疡及十二指肠溃疡的疼痛、月经痛、分娩后宫缩痛、紧张性失眠、痉挛性咳嗽等。性状为白色或微黄色片状或柱状结晶，无臭，味微苦，遇光受热颜色变黄。不溶于水，略溶于乙醇，易溶于氯仿。其硫酸盐水中溶解度较大，多制成注射剂。药理作用1.对中枢神经系统的作用(1)镇痛、镇静、催眠及安定作用其镇痛作用弱于哌替啶，强于一般解热镇痛药。在治疗剂量下无呼吸抑制作用，亦不引起胃肠道平滑肌痉挛。对慢性持续性疼痛及内脏钝痛效果较好，对极性锐痛、晚期癌症痛效果较差。在产生镇痛作用的同时，可引起镇静及催眠。罗通定的作用机制尚待阐明，可能与通过抑制脑干网状结构上行激活此系统、阻滞脑内多办案受体的功能有关。治疗量无成瘾性。(2)抗行为敏感化作用罗通定能降低大鼠行为敏感化的等级指数，阻断大鼠行为敏感化效应的产生。2.对心脑血管系统的作用(1)对脑缺血再灌注损伤的保护作用罗通定可显著延长脑缺血小鼠的存活时间，增强脑组织超氧化物歧化酶及乳Chemicalbook酸脱氢酶活性，并降低脑组织脂质过氧化产物丙二醛和一氧化氮的含量。(2)对心肌缺血再灌注损伤的影响结扎犬左前降支冠状动脉40分钟，继以再灌注40分钟进行试验研究，罗通定能显著降低缺血再灌注性室性心律失常的发生率、血浆去甲肾上腺素浓度和血清肌酸磷酸激酶活性。(3)对心脑血管的作用试验研究，罗通定能明显地降低大鼠动脉血压，并呈剂量依赖关系，在降压的同时伴短暂的心率减慢。(4)逆转肿瘤细胞耐药性罗通定可明显逆转人乳腺癌细胞MCF－7细胞多药耐药（MDR）的作用，其产生机制与其细胞内P－糖蛋白（P－ｇｐ）的过量表达有关，罗通定可通过下调肿瘤细胞内P－ｇｐ的表达、上调ＴｏｐｏⅡ的表达而达到逆转耐药的效果。(5)钙拮抗作用研究表明罗通定能减少豚鼠心室肌细胞钙通道电流，延长钙通道的恢复时间，对钙通道有紧张性阻滞作用及使用依赖性。(6)对内分泌系统的作用罗通定能促进垂体肾上腺皮质素的分泌，有兴奋垂体-肾上腺系统的作用。药代动力学罗通定口服吸收良好在体内以脂肪组织中分布最多，肺、肝脏、肾脏次之。主要经肾脏排泄。此后内脏含量下降，脂肪中含量却增加，显然与该药品脂溶性有关。从鼠与兔实验表明，该药品易透过血脑屏障而进入脑组织，2小时候低于血中含量。合成方法罗通定可从华千金藤、圆叶千金藤的块根等中提取，不同产地植物中罗通定含量约为0.01%-5.7%。但是由于过度砍伐，植物资源已严重缺乏。因此，采用化学合成方法制备此药品。以黄藤素为起始原料，经还原、拆分和碱化3步反应得到目标化合物罗通定；并将四氢巴马汀右旋体经碱化、氧化后制成碘化黄藤素，可重复制备罗通定。