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铁死亡与多种疾病如神经退行性疾病、心血管疾病及癌症均有着密切联系。铁死亡诱导剂常用于消除癌细胞、炎性细胞等病变细胞，也可与化疗或放射疗法联用。铁死亡抑制剂在神经退行性疾病、心血管疾病等疾病中显示出保护作用，抑制铁死亡可以减轻病理过程带来的细胞损伤和功能丧失。因此，研究铁死亡可为疾病机制的理解、治疗靶点的发现、抗肿瘤药物的开发、克服传统化疗的耐药性提供新方向[1][2][3]。
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System xc- -GSH-GPX4 是细胞内重要的抗氧化体系，主要通过三个步骤发挥作用。
1.1 System xc- —关键上游节点
System xc- 由 2 个亚基（SLC7A11 和 SLC3A2）组成。 SLC7A11 为功能亚基，负责主要的转运活性， 对胱氨酸（Cystine; Cys2）和谷氨酸（Glu）有高度特异性，而 SLC3A2 则作为伴侣蛋白。 System xc- 以 1:1 的比例进行胞内谷氨酸和胞外胱氨酸的交换转运。
1.2 GSH—核心的抗氧化剂
胱氨酸进入细胞后，可被GSH 或硫氧还蛋白还原酶 （TrxR1）还原为半胱氨酸（Cysteine; Cys）。随后， 半胱氨酸在谷氨酸 - 半胱氨酸连接酶（GCL）和谷胱甘肽合成酶（GSS）的催化作用下合成 γ- 谷氨酰 半胱氨酸 （γ-GC）。随后，γ-GC和甘氨酸（Gly）被GSS催化生成谷胱甘肽（GSH）。GSH 的其他来源可能 包括反式硫化途径（transsulfuration），该途径受氨酰基 -tRNA合成酶家族（如CARS1）的负向调节。
GSH以还原型 （G-SH) 和氧化型（GS-SG，谷胱甘肽二硫化物 ) 存在，GSH 通过G-SH和GS-SG 之间的 转换发挥电子供体或受体的作用，从而维持细胞中氧化还原稳态。
1.3 GPX4—核心下游抗氧化剂
Fe2+ 可通过芬顿反应产生大量的磷脂氢过氧化物（PLOOH）。谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4）能够利用 GSH 将 PLOOH 还原为脂质醇（PLOH），从而保护细胞免于铁死亡。具体而言，在 GPX4 的催化循环中， 硒醇（-SeH）是 GPX4 的主要活性基团，GSH 是 GPX4 的主要还原性辅因子，-SeH 被 PLOOH 氧化成硒酸 （-SeOH），GSH 可以还原 -SeOH 并进一步激活 GPX4，释放 GS-SG 以防止 GPX4 失活。GS-SG 在谷胱甘肽还原酶（GR）和辅酶 NADPH 的作用下被还原为 G-SH。
| Cat. No. | Product Name | Bioactivity |
| Lovastatin 洛伐他汀 | ||
| Simvastatin 辛伐他汀 |
| Cat. No. | Product Name | Bioactivity |
| Dopamine多巴胺 | 增强GPX4蛋白的稳定性 | |
| HY-14909 | Bardoxolone（CDDO）巴多索隆 | 抑制 和脂质过氧化HSP90，进而抑制GPX4 降解 |
| HY-Y0326 | β-Mercaptoethanol β-巯基乙醇 | |
| HY-115627 | PKUMDL-LC-101-D04 | GPX4 激活剂 |
| HY-N0382 | Galangin 高良姜素 | 激活SLC7A11/GPX4 |
| HY-14590 | Kaempferol 山-奈酚 |
MCE 客户使用产品发表的部分文献
Nature.2024 Jul;631(8021):654-662.
Nature. 2024 Feb;626(7998):411-418.
Nature. 2020 Mar;579(7799):433-437.
2.1 铁的摄取
血清转铁蛋白（Serotransferrin）通过转铁蛋白受体（TFRC）介导 Fe3+ 的摄取，进入细胞后在内体酸性 环境中被还原为 Fe2+，由金属转运体 SLC11A2（也称 DMT1）释放至细胞质中。
此外，乳铁蛋白 （Lactotransferrin）和血红素（Haem）通过细胞膜中的不同吸收途径提供额外的铁来源。另外， 铁储存蛋白复合物（FTH1/FTL）可通过 NCOA4介导的自噬被降解（Ferritinophagy），从而增加 Fe2+ 的水平。
过量的 Fe2+ 可以通过两种机制产生活性氧（ROS），随后导致脂质过氧化，诱导铁死亡。
1. 铁依赖性芬顿反应；
2. 激活含铁酶如脂氧合酶（ALOXs）。ACSL4和LPCAT3促进多不饱和脂肪酸（PUFA）掺入磷脂中形成 含多不饱和脂肪酸的磷脂（PUFA-PL），并对 ALOXs介导自由基引发的氧化作用敏感，从而产生 PL-PUFA-OOHs。
2.2 铁的流出
Fe2+ 主要由细胞膜上的 SLC40A1 输出，但也可以通过 Prominin 2 介导的外泌体（Exosome）以铁蛋白 的形式输出，从而抑制铁死亡。
MCE 客户使用产品发表的部分文献
Cell Metab. 2024 Sep 28:S1550-4131(24)00366-8.
Nat Cell Biol. 2024 Sep;26(9):1545-1557.
Cell Mol Immunol. 2023 Jan;20(1):51-64.
Nat Cell Biol. 2021 Jan;23(1):40-48.
Nat Nanotechnol. 2021 Oct;16(10):1150-1160.
除了通过激活 ACSL4-LPCAT3-ALOX 轴以外，几种膜电子转移蛋白如细胞色素 P450 氧化还原酶（POR） 和 NADPH 氧化酶（NOX）可促进铁死亡中脂质过氧化产生。POR 与细胞色素 B5 还原酶 1（CYB5R1） 的偶联 会介导 H2O2 的产生，NOX 介导 O2 •- 的产生，随后通过铁催化的芬顿反应驱动脂质过氧化和铁死亡。因此， POR/CYB5R1，NOX 和 ACSL4-LPCAT3-ALOX 途径均可促进 PLOOH 的产生。
相反，System xc- -GSH-GPX4，AIFM2-CoQ10，GCH1-BH4 轴的激活限制了铁死亡中的脂质过氧化。 PLOOH 介导的膜损伤可以通过 ESCRT-III 膜修复系统进行修复。
| ACSL4 抑制剂 PPARγ 激动剂 | ||
MCE 客户使用产品发表的部分文献
Cell. 2024 Nov 19:S0092-8674(24)01270-4.
Cancer Cell. 2024 May 13;42(5):869-884.e9.
Cell Metab. 2023 Jan 3;35(1):200-211.e9.
Cell Metab. 2021 Mar 2;33(3):581-597.e9.
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MVA 通过一系列酶促步骤转化为异戊烯基二磷酸（IPP）。IPP 可调控 硒代半胱氨酸（Sec）-tRNA 的成熟。Sec 是 GPX4 活性中心的氨基酸之一，其合成需要 Sec-tRNA 作为转运体。 因此，MVA 途径可通过调节 Sec-tRNA 的成熟来影响 GPX4 的合成，从而调控铁死亡。
知识卡片
在铁死亡的芬顿反应中，第一步是 H2O2 在 Fe2+ 存在下生成强氧化能力的羟基自由基（•OH）， •OH 能够从含 多不饱和脂肪酸的磷脂（PUFA-PL）的双烯丙基位置夺取氢原子，生成脂质自由基（Lipid radical, PL•），并与 氧分子发生反应，从而形成脂质过氧化自由基（Lipid peroxyl radical, PLOO•）。
PLOO• 可从磷脂（PL）分子中 提取氢形成脂质过氧化物 （PLOOH）和脂质自由基（PL•），形成连锁反应。在 Fe2+ 的存在下，PLOOH 可被还原 成 PL-O•，有助于连锁反应传播。
研究发现，许多抗氧化剂（例如：Ferrostatin-1, Liproxstatin-1），可捕获自由基，抑制铁死亡过程中由芬顿反应 驱动的 PUFA-PL 的自氧化 [7][8]。
MCE 热销产品— 抗氧化剂
MCE 客户使用产品发表的部分文献
Nature. 2024 Jul;631(8021):654-662.
Cell Stem Cell. 2024 Oct 3;31(10):1484-1500.e9
Cell. 2024 Feb 1;187(3):624-641.e23.
Nat Nanotechnol. 2021 Oct;16(10):1150-1160.
5.1 AIFM2-CoQ10 通路
CoQ10 的还原形式泛醇（Ubiquinol）可捕获脂质过氧化物自由基，抑制脂质过氧化，而 AIFM2（FSP1） 可催化 CoQ10 的再生，也可通过激活 ESCRT-III 膜修复系统来预防癌细胞中的铁死亡[1][9]。
5.2 ESCRT-III 膜修复系统
ESCRT-III 系统（由 12 个亚基组成）是一种重要的膜修复机制，可以限制坏死性凋亡、细胞焦亡和 铁死亡[10]。
5.3 GCH1-BH4 通路
GCH1 是 BH4（抗氧化剂）合成的限速酶，而 BH4 的含量会影响细胞对铁死亡的敏感性。GCH1-BH4 轴 可控制 BH4 的内源性产生、CoQ10 丰度，以及异常磷脂的过氧化，从而抑制铁死亡[11]。
5.4 DHODH 通路
DHODH，位于线粒体内膜外表面的酶，是细胞增殖和 DNA合成中的重要酶。DHODH 负责催化嘧啶 核苷酸合成途径中二氢乳清酸（DHO）氧化为乳清酸（OA），同时将内膜中的CoQ10 还原为泛醇 （Ubiquinol）来抑制线粒体内膜的铁死亡。DHODH 所介导的抗铁死亡机制独立于细胞质中的 GPX4 和 FSP1 路径。因此，在线粒体 GPX4 功能缺失时，DHODH 能通过维持 CoQ10/泛醇抗氧化系统来部分 补偿，从而延缓铁死亡的发生 [12]。
MCE 热销产品
MCE 客户使用产品发表的部分文献
Nature. 2024 Feb;626(7998):411-418.
Nature. 2022 Apr;604(7904):134-140.
Cell Discov. 2022 May 3;8(1):40.
客户验证
案例一：铁死亡诱导剂与抑制剂调控 MSCs 细胞铁死亡
案例二：FSP1 抑制剂增强 A549 细胞对铁死亡诱导剂的敏感性
MCE 验证数据
案例：铁死亡诱导剂与抑制剂调控 HT-1080 细胞铁死亡
[2] Cell. 2022 Jul 7;185(14):2401-2421.
[3] Cell Death Dis. 2020.11:88.
[4] Front Pharmacol. 2022 Aug 29;13:910292.
[5] Front Cell Dev Biol. 2021 Mar 25;9:646890.
[6] Signal Transduct Target Ther. 2021 Feb 3;6(1):49.
[7] PLoS Biol. 2018 May 24;16(5):e2006203.
[8] Front Pharmacol. 2024 May 23;15:1407335.
[9] Nature. 2019 Nov;575(7784):693-698.
[10] Biochem Biophys Res Commun. 2020 Feb 5;522(2):415-421.
[11] ACS Cent Sci. 2020 Jan 22;6(1):41-53.
[12] Nature. 2021 May;593(7860):586-590.
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